一只20万元的猴子，为何卡住创新药的脖子？

　　股价和段子之外，相信大家也已经看到了关于行情和相关股票的显着分析，但似乎为珍贵所忽视的，就科学本身而言，为什么一种用于临床前研究的实验动物，会成为创新药产业链上的稀缺资源？

　　答案得从 100 多年前的一场传染病说起。

　　猴子是怎样进入实验室的

　　1908年，维也纳的病理学家卡尔·兰德施泰纳（Karl Landsteiner）和埃尔温·波珀（Erwin Popper）试图找到中断灰质炎的方案。他们从一个死去的该病的男孩身上取出了抗生素材料，制成了整个悬液，一次注射给兔子、豚鼠和小鼠，没有产生反应。最后，他们把同样的悬液注射给1只恒河猴和1只狒狒，2只有猴子的中枢神经系统都出现了与人类高度相似的病理损伤。

　　这是人类在实验动物身上复现第一次切断灰质炎。兔子、豚鼠和小鼠不易感，原因在后来的研究中逐渐明了：脊椎灰病毒进入细胞，需要依赖于细胞表面的特异性受体。灵长类动物表达的偶联能被病毒有效识别，告齿类动物的相应受体则不能。人类是切断灰质炎病毒的自然，少数灵长类动物在实验条件下也可感染。1908今年，兰德施泰纳不知道这个原因，但他的实验已经表明了一件事：对于某些疾病，猴子能够提供其他实验动物无法提供的信息。

　　到20世纪50年代，猴子在脊灰研究中的角色进一步扩大。乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）团队用猴肾细胞大规模脊灰病毒，从而为基础开发灭活疫苗，再用恒河猴进行安全性验证。当年，猴子在药物研发中的角色已更接近一种生物材料来源，主要提供细胞和组织来病毒、检验疫苗效力。物种选择主要培养经验和可得性，还没有形成系统性的科学原则。

　　改变这一切是1961年暴露出来的沙利度胺（沙利度胺）灾难。然而在欧洲广泛使用的镇静药，在当时常用的肿瘤实验中未出一致的致畸效应，导致全球超过1个月婴儿出生时出现严重的肢体畸形。事后补充测试发现，沙利度胺可以在灵长类动物身上复现致畸效应。

　　灾难性的维护了各国建立药品上市前的强制安全性评价制度。美国于1962年通过《凯弗维尔－哈里斯修正》（Kefauver-Harris Amendments），英国于1968年通过了《药品法》。“先在船上动物做安全性测试”从行业变成了法律义务。沙利度海滩事件也证明了一件事情：选择什么动物做实验，可能决定未来能够发现真正的风险。

　　“像人”只是一个过于简单的解释

　　“猴子像人”，通常是人们对实验猴最直接的解释。

　　这句话没有错，只是过于粗糙。非人灵长类动物在大脑结构、视觉、免疫系统、生殖生理和社会行为上的确与人类更接近。2023 年，美国国家科学院的一份共识报告认为，实验猴只占生物医学研究所用动物的一小部分，但在复杂神经活动、传染病、免疫反应、生殖发育等研究中仍有重要作用。

　　可在药物研发中，科学家并不会简单地选取“基因最像人”的动物。真正决定一种药物不要用猴子的，是它能够在动物体内找到同一个靶点。

　　这一点在1997年被写进了国际规则。那一年，国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布S6指南《生物技术产品的临床前安全性评价》，确立了一个原则：生物药的安全性研究必须在“药理相关物种”（pharmacologically relatedspecies）上进行。实验动物必须能够与备选药物产生真实的药理交互，否则实验就没有信息量。

　　传统小分子化学药通常能在偶联、犬等物种中找到可用的偶联和毒理模型。到了大分子生物药时代，下一步原则的筛选力才释放。单克隆抗体、双抗体偶联、抗体偶联药物（抗体药物）结合物，ADC）、基因治疗和部分细胞治疗产品的药理作用，高度依赖与特定蛋白靶点的结合。在很多情况下并不表达相应的同源靶点。食因为猴蟹在靶点结构和免疫系统上与人的匹配度很高，在多个项目中成为少数合格物种之一，甚至是唯一的药理相关物种。

　　反过来说，如果窃齿类动物已经能够产生有效的药物反应，就不需要为了“更接近人”而机械地增加猴子实验。ICH S6的物种选择跟随药物的作用机制走，并不是默认某种动物必须出场。

　　但它是最接近人类的动物模型，也有预测盲区。2006年，德国TeGenero公司开发的抗CD28单克隆抗体TGN1412在食猴身上完成了临床前安全性评价，未观察到能够对人体产生严重反应的毒性信号。英国北威克公园医院（Northwick Park Hospital）的Ⅰ期临床试验后，6名健康志愿者在注射后90分钟内出现严重的细胞因子风暴（细胞因子）最终，器官却成为药物安全性评价中最严重的物种间预测失败事件之一。

　　尽管存在这样的盲区，在大分子生物药物的安全性评价中，食蟹猴目前仍能够同时提供活体水平靶点结合、免疫应答和多器官调用信息的重要模型。

　图丨医学实验中的猴子（来源：Understanding Animal Research）

　　创新药跑得快，猴子增值得慢

　　理解了实验猴为什么会成为某些药物的刚需，也能理解最近其价格为何大幅上涨。

　　过去几年，国内大分子生物药配方浓度不断增加，ADC、GLP-1、双抗、小循环、细胞与基因治疗产品扎堆提交了IND（研究性新药，新药临床试验申请）。据行业说明，目前国内新药配方中，安全性评价超过70%，需要使用实验猴，单款药物试验通常消耗60—80只。按季度需求，补充却无法在近期内检测。

　　实验国内猴总存栏量约22万只，但存栏量不等于充足补充。对于GLP（Good Laboratory Practice，良好实验室）安全性评价研究的猴，需要满足严格的准入条件：年龄通常要求为3—5岁，体重在特定范围内背景，遗传严重可追溯，没有特定的感染，也没有被其他的实验使用过。

　　接受某种药物处理的猴子，体内的生理中心已经改变，不能再用于另一项需要清洁核心的毒理研究。不同项目争夺的，是这些全部合适、来源明确、能按时交付的个体。根据行业指引，国内实验猴年出栏量维持在3万只左右，而2026年全行业需求预计超过6万只。

　　产能也无法快速拓展。食蟹猴大约4岁性成熟，妊娠期约5个半月，可能期超过半年，幼猴长到实验年龄又需要2—3年。从留种到下一代商品猴可以交付，完整周期为6—7年。今天实现的任何扩产决策，要到2032年甚至2033年才能看到。

　　高价仍在汇总未来的饲养。当一只商品猴能卖到20万元时，猴场有强烈动机能出栏的个体灭绝把卖掉，很少愿意把年轻母猴留下一只品种。2023年的行业调查显示，受调查猴场中，8岁以上繁殖母猴活动已达80%。食蟹猴在较年轻时产仔率较高，随后会随着年龄增长而下降。种群老龄化意味着整体增殖率逐年走低。今天的高价，一部分是在透支明天的人口。

　　替代实验猴，已经进行了70多年

　　就在实验猴子地位愈发重要的同时，替代它的技术也在不断发展。

　　早在1949年，馄饨肾细胞即将成为脊灰疫苗时期重要的生产工具，约翰·恩德斯（John Enders）、托马斯·韦勒（Thomas Weller）和弗雷德里克·罗宾斯（Frederick）罗宾斯（Robbins）证明，脊灰病毒可以在体外的非神经组织培养细胞中增殖。在此之前，脊灰研究高度依赖活猴并观察其神经系统病变。恩德斯等人的突破，让科学家能够在动物体外研究和检测病毒。3人因此获得1954年诺贝尔生理学或医学奖。

　　索尔克后来仍使用原代猴肾细胞病毒，用于灭活疫苗的生产。 变化更多地体现了依赖方式上：中断只靠让整只猴子得出确定病毒的、组织和细胞培养开始接手第一部分工作。

　　1959年，英国学者威廉·拉塞尔（William Russell）和雷克斯·伯奇（Rex Burch）出版了《人道实验技术原理》，系统提出了3R原则：替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）。但从概念到可用的工具，发展相当缓慢。

　　真正改变技术可能性的节点出现在21世纪。2009年，科学家从破坏干细胞培育出破坏类器官。这不是简单的一层细胞，而是能够在培养基中自我组织形成三维结构的微型组织，足以破坏绒毛和隐窝的形态，可以模拟肠上皮的部分屏障功能并借以药物反应。

　　类器官分级为肝、肾、脑、肺等多种器官类型，成为在体外检测靶器官毒性的有力工具。例如，要测试一种候选药物是否损害肝细胞，类器官已经能够给出有参考价值的答案。

　　2010年，哈佛大学维斯研究所制造出了第一个肺器官芯片：在一片指甲盖大小的透明芯片上，用微流控通道分隔出气体侧和液体侧，中间夹着一层活的人上皮细胞，再通过机械肺拉伸模拟运动。研究人员由此可以在肺器官观察药物颗粒如何与肺组织相互作用。

　　2022年，美国通过《FDA现代化法案2.0》，不再把动物实验作为新药申报获取非临床证据的唯一路径，允许类器官、器官芯片等非动物方法提供部分证据。2025年，美国食品药品监督管理局（FDA）进一步发布替代技术路线图和指导原则文件，推进单克隆回避类药物拯救非人灵长类动物毒理试验。

　　70多年下来，这些工具在特定周期已经发挥了实用价值，但各自都有适用范围。类器官没有完整的血液循环和免疫系统，可以回答“这款药物是否损伤肝细胞”，却很难回答“这款药物在全身循环后是否会引发系统性免疫反应”。器官芯片尝试在微流控平台上连接多个器官模型，以逼迫近全身效应，但目前程度的复杂度和标准化距离替代活体实验还很远。

　　计算毒理学和人工智能限制模型面临一个更根本的：训练数据主要来自于动物实验。面对已知的毒性机制，它们可以做出有用的预测；面对全新靶点和全新分子类型，数据不足会直接限制模型能力。

　　脊灰研究中猴模型的错误和TGN1412的预测失败都提醒我们，活体模型有盲区，体外系统和计算模型同样有自己的边界。此类物种间免疫差异能否由外部系统提前发现，取决于模型是否包含正确的免疫细胞、接收表达和刺激条件。问题不仅在于工具的准确性，也在于人类对自身免疫系统的理解仍不完整。

　　因此，在可预见的未来，实验猴仍很难被完全替代。更出现的变化是，它的使用范围可能逐渐缩小，使用种群逐渐提高，被用于少数确实无法由其他模型回答的问题。